Sciences dessus dessous

Archive de la catégorie ‘Médecine’

Vendredi 24 mars 2017 | Mise en ligne à 15h40 | Commenter Commentaires (2)

Cancer : environnement vs malchance, round 2

(Photo : archives La Tribune)

(Photo : archives La Tribune)

Il y a deux ans, à peu près tous les médias du monde avaient fait leur manchette d’une étude parue dans Science, qui était décrite comme prouvant qu’environ les deux tiers des cancers sont simplement dûs à une certaine malchance. Ce n’était pas tout à fait ce que l’article disait, mais bon, c’est l’image qui s’était imposée. Or les deux auteurs (avec un autre) ont récidivé cette semaine, de nouveau dans Science, à cette différence près que cette fois-ci, c’est bien ce qu’ils disent : 66 % des cancers s’expliqueraient par les mutations qui apparaissent aléatoirement lorsque nos cellules se divisent, 29 % seraient causés par des facteurs environnementaux et 5 % auraient une origine «génétique». Et j’ai un peu de misère à les suivre.

Leur article est en libre accès (yé !), ceux qui veulent le lire au complet peuvent le télécharger ici. Essentiellement, l’exercice est le même qu’en 2015 : l’incidence des cancers selon le site (poumon, foie, cerveau, etc) est mise en parallèle avec le rythme auquel les cellules-souches se divisent dans chacun de ces organes. Les auteurs — Christian Tomasetti, Lu Li et Bert Volgenstein, tous de l’Université John Hopkins — ont élargi leur analyse à 69 pays cette fois-ci alors que leur première étude se limitait aux États-Unis et ils ont aussi ajouté quelques types de cancer qui n’y figuraient pas, mais leur conclusion est la même : les tissus dont les cellules se divisent le plus sont ceux où les «erreurs» de copie dans l’ADN (les mutations) sont les plus fréquentes, ce qui mène à plus de cancers que dans les tissus où les divisions cellulaires sont rares. C’est ce qui explique pourquoi les cancers colorectaux sont plus fréquents que les cancers du cerveau, par exemple.

Tout cela est vrai. Là où je ne suis plus sûr de suivre, c’est que les auteurs se donnent beaucoup de mal pour démontrer que les erreurs de réplication de l’ADN ne sont pas incompatibles avec des causes environnementales, pour ensuite calculer la part de chacun, comme si les deux s’excluaient. Ces erreurs peuvent et sont souvent causées par des facteurs environnementaux, mais la méthode utilisée dans ce papier ne permet pas de séparer la part de l’environnement et la part de la malchance, ont d’ailleurs reproché des critiques de leur premier papier. En outre, parmi les critiques du second, on en trouve de très sérieuses, notamment de n’avoir tenu compte que d’une source de mutation (l’erreur de copie) alors qu’on sait très bien qu’il y en a d’autres (fusion de gènes et mauvais nombre de copies d’un même gène) qui peuvent dégénérer en tumeurs.

Et le travail de Tomasetti et de ses collègues est en bonne partie un modèle mathématique dont les résultats sont en porte-à-faux avec pas mal d’études épidémiologiques, dans lesquelles l’environnement (l’exposition à des polluants, mais cela inclut aussi l’alimentation) joue un rôle majeur. D’après les réactions que j’ai vu ça et là, leur dernier papier n’a pas l’air d’avoir convaincu grand-monde.

Alors quel pourcentage des cancers, au juste, viendrait de l’environnement — et serait donc «évitable» — si ce n’est pas le 29 % dont parle l’article de Science ? J’ai vu des estimés à 70 %, d’autres à 95 %, mais ce qui est certain, c’est que cela varie beaucoup d’un cancer à l’autre. Il semble par exemple que le cancer du poumon est presque entièrement «environnemental», alors que le cancer du cerveau serait surtout une question de malchance. Mais on touche ici, je pense, au grand mérite de Tomasetti et al.: avoir lancé le débat et stimulé la recherche autour de cette question, parce que la part de l’environnement, des gènes et du hasard pur (parce que oui, ça joue un rôle) n’a pas encore été complètement élucidé.

L’ennui, c’est qu’on n’aura accordé d’attention à peu près qu’au point de départ de cette converstion, sans grand égard pour ce qui a suivi ni pour les conclusions, qui s’enlignent pour être pas mal plus nuancées. Dommage. Mais cette partie-là n’est pas la faute de M. Tomasetti…

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Mercredi 15 février 2017 | Mise en ligne à 10h53 | Commenter Commentaires (6)

CRISPR : la patience est de mise

(Image : gracieuseté, UPenn)

(Image : gracieuseté, UPenn)

L’acronyme CRISPR est un buzz word très à la mode depuis sa découverte, en 2012. Et pour cause, puisque comme technique de modification des gènes, c’est un bond en avant inouï. Presque littéralement, c’est l’équivalent de cesser de compter avec un boulier pour commencer à écrire des nombres : alors que les techniques précédentes consistaient (grosso modo) à ajouter un ou des gènes dans le noyau cellulaire, CRISPR permet carrément d’enlever et de remplacer des parties très précises du génome.

L’ennui, c’est que si c’est (relativement) facile à faire sur une cellule unique ou un embryon dans ses premiers stades de développement, cela devient beaucoup plus compliqué à faire sur une organisme pleinement développé. In vivo, m’expliquait récemment un chercheur de Québec, Jacques P. Tremblay, la correction ne se fait pour l’instant que dans environ 1 % des cellules. Ce qui signifie que si l’on peut d’ores et déjà modifier des génomes en s’y prenant très tôt dans le développement, par exemple pour rendre des bovins résistants à des maladies, on n’est pas encore rendu à s’en servir comme un outil de thérapie génique pour guérir des patients, malheureusement.

Il y a quelques jours, j’ai eu l’occasion de m’entretenir avec un des leaders mondiaux de la thérapie génique, Dr James Wilson, qui est de passage au Québec présentement. Mon entrevue avec lui est ici. Elle a porté surtout sur le fait que la thérapie génique, après des décennies à faire miroiter de belles promesses sans jamais (ou presque) les livrer, semble finalement sur le point d’aboutir, de déboucher sur des traitements assez nombreux. Mais comme on ne peut plus, depuis une couple d’années, parler de modifier les gènes sans jaser de CRISPR, j’ai abordé le sujet avec lui. J’ai manqué d’espace dans la version papier de mon texte, alors voici ce que Dr Wilson a répondu quand je lui ai lancé qu’il n’y a rien de parfait en ce bas monde et que CRISPR doit sûrement avoir des mauvais côtés, lui aussi :

«Le grand défi de la thérapie génique a toujours été d’amener efficacement et sécuritairement les gènes jusqu’aux cellules. Ça nous a pris des décennies avant d’y parvenir. Notre expérience en livraison (ndlr : on doit au labo du Dr Wilson plusieurs des principaux «véhicules» viraux les plus prometteurs pour «livrer» les gènes) peut servir à faire progresser l’édition génomique, mais a a toujours été et ce sera toujours compliqué parce que ça implique de donner un virus au patient.

«Dans le cas de CRISPR, c’est encore plus compliqué parce qu’il faut non seulement s’arranger pour amener le «paquet» dans le noyau cellulaire, mais la livraison doit ensuite pouvoir traverser une séquences d’événements moléculaires. Il faut que ce qu’on livre soit capable de couper le génome (ndlr : essentiellement, CRISPR sert de «guide» pour une enzyme coupeuse d’ADN nommée Cas-9, afin de reconnaître le bout d’ADN qui doit être sectionné) et ensuite d’insérer un brin d’ADN à un endroit précis. Et il faut que ce soit très spécifique parce qu’il ne faut pas endommager le reste de l’ADN (ndlr : ce que Cas-9 fait si elle n’est pas bien guidée).

«Alors la réponse courte, c’est qu’on doit surmonter les mêmes défis pour CRISPR que pour la thérapie génique «classique», mais qu’en plus de ça, la nature plus complexe de l’édition génétique engendre des inefficacités et possiblement des questions sur l’innocuité. Parce que si ce qu’on introduit n’est pas assez précis, pas assez spécifique, alors on va créer des mutations ailleurs dans le génome qui peuvent avoir des effets délétères.»

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Lundi 13 février 2017 | Mise en ligne à 14h28 | Commenter Commentaires (16)

Le graph du jour : environnement 1, gènes 0

(Source : Arseneault et al., 2017)

(Source : Arsenault et al., 2017)

La génétique est souvent vue comme une fatalité. Dans certains cas, c’est la triste (et implacable) vérité — un enfant dystrophique, par exemple, va le demeurer toute sa vie, laquelle risque d’être très courte s’il a hérité d’une forme particulièrement grave de cette maladie. Mais on a souvent tendance à exagérer la portée des gènes, à voir leurs effets comme un destin inexorable alors qu’ils sont souvent statistiques et pas toujours très prononcés. Et cette étude du chercheur de l’UL Benoît Arsenault, qui vient de paraître dans Artherosclerosis, en est une excellente preuve.

Je la résume en un graphique (ceux qui veulent plus de détails pourront la lire, elle est en libre accès). Les trois colonnes de gauche représentent un groupe de 1500 personnes qui ont des niveaux élevés de lipoprotéine(a). La Lp(a) est essentiellement une molécule de LDL (le «mauvais cholestérol», qui transporte des graisses dans les artères) qui a réagi chimiquement avec une autre protéine, avec pour résultat que la nouvelle molécule transporte des «phospholipides oxydés», connus pour rigidifier les artères. Comme les concentrations de Lp(a) que l’on a dans le sang sont presque entièrement déterminées par les gènes, on considère qu’il s’agit d’une des principales prédispositions génétiques pour faire un accident cardiovasculaire (ACV).

Les trois colonnes de droite représentent le groupe contrôle, soit les gens (12 500 dans cette cohorte) qui n’ont pas cette prédisposition. Et l’équipe de chercheurs menée par M. Arsenault a mesuré les habitudes de vie (activité physique, alimentation, tabagisme, etc.) de tout ce beau monde, les classant en trois catégories (malsaines, intermédiaires et saines). Un suivi a ensuite été fait pendant 11 ans et demi, période au cours de laquelle 1700 des quelque 14 000 participants ont subi un ACV.

Le graphique montre la proportion de gens dans chaque sous-groupe qui ont fait un ACV. Chez les gens qui ont des habitudes de vie saines, soit les colonnes vert pomme, on voit assez clairement que ceux qui ont des concentrations élevées de Lp(a) dans le sang ont fait plus d’ACV (7 %) que ceux qui n’ont pas de problème de Lp(a) (3,7 % d’ACV). Mais ce que ce graphique montre par-dessus tout, c’est à quel point l’effet du Lp(a) — un des principaux facteurs de risque génétique, je le répète — est mince comparé à ceux des habitudes de vie, jusqu’à être complètement masqué chez les gens qui ont des habitudes malsaines (colonnes rouges).

Bon, on me dira, non sans raison d’ailleurs, que ce graph fait une comparaison un peu boiteuse, au sens où il compare l’effet d’un seul facteur génétique avec l’effet combiné de plusieurs facteurs environnementaux. C’est tout à fait vrai, notons-le : les gènes ont bel et bien une influence sur notre santé cardiovasculaire et, si l’on ajoutait d’autres facteurs génétiques dans le portrait, on obtiendrait certainement une image plus équilibrée. Mais le fait est que ceux qui ont hérité d’une longue série de «mauvais gènes» sont relativement rares dans la population et qu’il n’y a pas que M. et Mme Tout-le-Monde qui voient l’effet des gènes comme une fatalité : «Une des raisons pour lesquelles j’ai fait cette analyse-là, m’a dit M. Arsenault tout à l’heure, c’est que je dis souvent à mes collègues cardiologues de mesurer les concentrations de lipoprotéine(a) chez leurs patients à risque. (…) Et même eux me disent : À quoi ça va servir de mesurer la Lp(a) si je ne peux rien faire là-dessus (il n’existe pas de médicament pour faire baisser la Lp(a), ndlr), ça va juste créer de l’anxiété chez mes patients.»

De ce point de vue, c’est un des graphiques les plus parlants que j’ai vus depuis longtemps.

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